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引言

傳統(tǒng)的小分子藥物發(fā)現(xiàn)一直由占據(jù)驅(qū)動藥理學(xué)主導(dǎo)，即抑制劑或激動劑直接結(jié)合目標(biāo)靶點。盡管這種方法產(chǎn)生了許多療法，但據(jù)估計約80%的蛋白質(zhì)缺乏化學(xué)配體，導(dǎo)致大部分蛋白質(zhì)組無法通過治療手段觸及。針對“不可成藥”蛋白靶點（如缺乏明確的配體結(jié)合口袋或配體結(jié)合位點不在蛋白界面、活性位點等調(diào)控位點的蛋白），一種強大的替代策略——“事件”驅(qū)動藥理學(xué)應(yīng)運而生。該策略通過誘導(dǎo)鄰近，即由小分子或生物制劑誘導(dǎo)兩個大分子復(fù)合化，從而繞過對功能性抑制劑或活性位點結(jié)合劑的需求。

誘導(dǎo)鄰近模式主要分為兩大類：分子膠和雙功能分子，涵蓋小分子和生物制劑。歷史悠久的分子膠（如沙利度胺、環(huán)孢素A）和新興的雙功能異源分子（如PROTACs）雖然在尺寸和連接子存在性上曾被視為不同，但最近的研究表明，這些化合物存在于一個連續(xù)譜系中，其區(qū)別可能更多取決于它們在蛋白界面的相互作用及誘導(dǎo)的三元復(fù)合物的協(xié)同性。

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一、分子膠：從偶然發(fā)現(xiàn)到理性設(shè)計

1. 定義與分類

“分子膠”一詞最初在1980年代被定義為一種使兩個或多個蛋白聚集在一起的小分子。它是一種單價分子，能夠重塑蛋白表面以增加兩個大分子（如兩個蛋白）的親和力，并根據(jù)招募的大分子對目標(biāo)進(jìn)行功能調(diào)控。分子膠可以是降解劑、抑制劑或穩(wěn)定劑。

2. 天然產(chǎn)物分子膠

自1980年代環(huán)孢素A（CsA）獲批以來，已有多種分子膠藥物獲批。早期的治療性分子膠CsA和FK506具有免疫抑制特性，結(jié)合親免素，但其機制在獲批后才被完全闡明。1991年，Schreiber和Crabtree發(fā)現(xiàn)CsA和FK506結(jié)合相同的次級結(jié)合伴侶——鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶，并將其從天然磷酸化通路中隔離，引起免疫抑制效應(yīng)。雷帕霉素通過誘導(dǎo)親免素FKBP12與哺乳動物雷帕霉素靶蛋白形成三元復(fù)合物，抑制mTOR功能，其合成類似物（如依維莫司）顯示出不同的選擇性。紫杉醇則是一種分子膠蛋白-蛋白穩(wěn)定劑，它通過結(jié)合在β-微管蛋白和α-微管蛋白之間來穩(wěn)定微管并誘導(dǎo)凋亡。

3. 合成非降解性分子膠

合成分子膠也可通過抑制或穩(wěn)定機制發(fā)揮作用。阿那格雷臨床獲批用于血小板疾病，它穩(wěn)定cAMP磷酸二酯酶PDE3A與RNase SLFN12之間的天然相互作用。曲美替尼臨床獲批用于癌癥，它穩(wěn)定MEK1/2激酶與激酶RAS抑制劑（KSR）的相互作用。RMC-6236則通過招募KRAS(ON)至親環(huán)素A（CypA）來抑制RAS。

4. 合成分子膠降解劑

合成分子膠降解劑的發(fā)現(xiàn)最初是偶然的。沙利度胺直接結(jié)合cereblon（CRBN），誘導(dǎo)CRBN與Ikaros蛋白家族成員產(chǎn)生新相互作用，促進(jìn)其泛素化和降解。結(jié)構(gòu)研究闡明了IMiDs（沙利度胺類似物）的谷氨酰胺部分作為主要藥效團(tuán)，在CRBN的淺疏水口袋中結(jié)合，涉及三個關(guān)鍵色氨酸殘基。新一代IMiDs（如Iberdomide和Mezigdomide）含有新的化學(xué)部分，使CRBN能夠從開放的非活性構(gòu)象轉(zhuǎn)變?yōu)榉忾]的活性構(gòu)象，從而增強降解活性。Indisulam誘導(dǎo)RNA結(jié)合蛋白RBM39通過DCAF15復(fù)合化降解。UM171則通過獨特的機制降解轉(zhuǎn)錄共抑制因子CoREST。

5. 分子膠的理性設(shè)計

盡管理性設(shè)計分子膠比占據(jù)驅(qū)動方法更具挑戰(zhàn)性，需要深入理解蛋白-蛋白界面，但已有證據(jù)表明，對抑制劑結(jié)構(gòu)的微小改動可將作用機制從抑制劑轉(zhuǎn)變?yōu)榻到鈩�。例如，將可移植的富馬酸酯“把手”連接到CDK4/6抑制劑上，可誘導(dǎo)蛋白降解。共價配體篩選也已被用于識別E3連接酶的共價招募者。

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二、雙功能誘導(dǎo)鄰近藥物

雙功能化合物由兩個獨立的靶向配體組成，誘導(dǎo)感興趣的細(xì)胞體之間產(chǎn)生鄰近性。

1. 化學(xué)誘導(dǎo)二聚化（CID）‍

1993年，同源二聚體化合物FK1012被證明能誘導(dǎo)FKBP12的二聚化和抑制。Rimiducid被授予孤兒藥資格，作為CAR-T細(xì)胞治療的藥理開關(guān)，通過化學(xué)誘導(dǎo)FKBP-caspase 9融合蛋白的二聚化來誘導(dǎo)快速凋亡。

2. 蛋白降解靶向嵌合體（PROTACs）‍

自2001年引入以來，PROTACs已擴展為一個廣闊的領(lǐng)域和有前景的治療模式�，F(xiàn)代小分子PROTACs實現(xiàn)了高效力和靶特異性降解，這得益于IMiDs的發(fā)現(xiàn)和VHL E3連接酶復(fù)合物小分子配體的優(yōu)化。PROTACs能夠催化、亞計量地降解目標(biāo)，實現(xiàn)長時間的活性。

目前已有超過60種單價和雙價藥物處于臨床試驗中，主要針對腫瘤、炎癥和神經(jīng)退行性疾病。ARV-471是一種基于CRBN的PROTAC，靶向雌激素受體，已獲批用于乳腺癌。上圖展示了處于臨床試驗階段的PROTACs化學(xué)結(jié)構(gòu)。

PROTACs還顯示出克服耐藥性的潛力。例如，它們可以降解突變形式的致癌靶點，并且可以將泛抑制劑轉(zhuǎn)化為異構(gòu)體特異性降解劑。然而，耐藥機制（如CRBN功能喪失突變或藥物外排蛋白MRD1的增加）仍需考慮。擴展PROTAC設(shè)計的關(guān)鍵在于招募更多類型的E3連接酶或蛋白酶體核心組件。

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三、超越細(xì)胞內(nèi)靶點的靶向蛋白降解

雖然PROTACs主要針對細(xì)胞內(nèi)蛋白，但溶酶體通路可能更適合于錯折疊蛋白、聚集體、細(xì)胞表面和胞外蛋白的降解。

1. 自噬體-溶酶體途徑

AUTACs：包含一個S-鳥苷化標(biāo)簽，誘導(dǎo)目標(biāo)的K63連接多泛素化，招募至自噬體并在溶酶體降解。

ATTECs：將目標(biāo)（如脂滴）與LC3自噬體蛋白連接，導(dǎo)致目標(biāo)降解。

AUTOTACs：結(jié)合自噬受體p62并招募目標(biāo)，導(dǎo)致p62寡聚化和自噬清除。

ULKRECs：招募自噬體相關(guān)激酶ULK1以誘導(dǎo)目標(biāo)周圍自噬體形成。

相關(guān)機制示意圖展示了這些策略的工作原理。

2. 內(nèi)體-溶酶體途徑

LYTACs：利用甘露糖-6-磷酸（M6P）或三天線N-乙酰半乳糖胺靶向CI-M6PR或ASGPR受體，將抗體識別的目標(biāo)（如PDL1）引導(dǎo)至溶酶體降解。

MoDE-As：利用tri-GalNAc靶向ASGPR，連接小分子降解MIF。

KineTACs：雙特異性工程抗體，包含靶向細(xì)胞因子受體和靶向目標(biāo)蛋白的臂。

Apt-LYTACs：基于適配體的LYTAC，連接tri-GalNAc和適配體以降解目標(biāo)。

PROTABs/AbTACs：雙特異性抗體連接膜結(jié)合E3連接酶（如RNF43）與目標(biāo)進(jìn)行泛素依賴性降解。

GlueTAC：通過非天然氨基酸將溶酶體分選序列（LSS）共價連接至目標(biāo)。

SignalTAC：將CI-M6PR的LSS與抗體連接以降解目標(biāo)。

下圖詳細(xì)展示了這些內(nèi)體-溶酶體依賴的降解模式。

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四、翻譯后修飾的雙功能調(diào)節(jié)劑

誘導(dǎo)鄰近的概念已被擴展用于開發(fā)通過雙功能生物綴合物或小分子操縱翻譯后修飾（PTM）的方法。

1. 去唾液酸化

HER2抗體曲妥珠單抗綴合唾液酸酶可實現(xiàn)顯著、選擇性的去唾液酸化，誘導(dǎo)自然殺傷細(xì)胞介導(dǎo)的抗體依賴性細(xì)胞毒性。圖6a展示了曲妥珠單抗-唾液酸酶綴合物的作用機制。

2. 靶向蛋白穩(wěn)定化（去泛素化）‍

EnDUBs：工程化去泛素酶，將催化域融合至識別GFP/YFP標(biāo)簽的納米抗體，靶向去泛素化。

DUBTACs：異雙功能小分子，招募去泛素酶OTUB1至目標(biāo)蛋白（如CFTR），導(dǎo)致去泛素化和穩(wěn)定化。圖示展示了DUBTACs與CFTR結(jié)合并去除泛素的機制。

3. 磷酸化調(diào)控

PHICs：磷酸化誘導(dǎo)嵌合小分子，誘導(dǎo)激酶與目標(biāo)蛋白鄰近以促進(jìn)磷酸化。

PhosTACs：磷酸化靶向嵌合體，招募磷酸酶至目標(biāo)蛋白以促進(jìn)去磷酸化。例如，PhosTAC誘導(dǎo)EGFR去磷酸化促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡。

AdPhosphatase：利用融合納米抗體的磷酸酶去磷酸化標(biāo)記的目標(biāo)蛋白。

PHORCs：磷酸酶招募嵌合體，連接磷酸酶PP5和磷蛋白ASK1，導(dǎo)致去磷酸化。

RIPR：受體抑制通過磷酸酶招募，雙特異性抗體結(jié)合膜定位磷酸酶CD45和靶點受體PD1，誘導(dǎo)去磷酸化。

4. 糖基化調(diào)控

工程化納米抗體OGT或splitOGA可用于靶向增加或去除目標(biāo)的O-GlcNAc糖基化。雙特異性適配體可誘導(dǎo)β-catenin的糖基化。

5. 乙酰化調(diào)控

Bi-PIP：連接組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶配體和聚酰胺DNA結(jié)合支架，靶向組蛋白乙�；�。

AceTAG：利用異雙功能小分子連接乙酰轉(zhuǎn)移酶配體和FKBP12配體，誘導(dǎo)乙�；�。

ACETAC：無標(biāo)簽小分子異雙功能策略，連接乙酰轉(zhuǎn)移酶配體和突變p53配體，誘導(dǎo)乙�；�。

下圖總結(jié)了這些靶向PTM寫入系統(tǒng)的機制。

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五、蛋白功能的雙功能調(diào)節(jié)劑

1. 靶向蛋白亞細(xì)胞定位

化學(xué)誘導(dǎo)二聚化（CID）系統(tǒng)歷史上被用于選擇性定位融合蛋白。脂肽基異雙功能小分子（利用eDHFR標(biāo)簽和trimethoprim配體）可將標(biāo)記蛋白重定向至質(zhì)膜或內(nèi)膜。靶向重定位激活分子利用核激素受體將目標(biāo)定位入核。無標(biāo)簽小分子方法（如連接FKBP12配體和BRD4配體）也可實現(xiàn)核定位。下圖展示了多種靶向定位的例子。

2. 靶向轉(zhuǎn)錄激活

序列特異性合成轉(zhuǎn)錄延伸因子通過連接DNA結(jié)合支架和轉(zhuǎn)錄激活因子BRD4，激活基因表達(dá)。轉(zhuǎn)錄化學(xué)誘導(dǎo)鄰近通過嵌合配體招募轉(zhuǎn)錄激活因子至轉(zhuǎn)錄抑制因子（如BCL6），激活下游基因轉(zhuǎn)錄。下圖展示了靶向轉(zhuǎn)錄激活和細(xì)胞死亡的機制。

3. 靶向細(xì)胞死亡

受調(diào)控的誘導(dǎo)鄰近靶向嵌合體包含廣泛表達(dá)的必需蛋白配體和組織特異性表達(dá)的靶蛋白配體，誘導(dǎo)鄰近導(dǎo)致必需蛋白隔離和抑制，僅殺死表達(dá)靶蛋白的細(xì)胞。下圖展示了RIPTACs的選擇性殺傷機制。

-07-結(jié)語

誘導(dǎo)鄰近模式療法是一個令人興奮且快速增長的領(lǐng)域。分子膠和PROTAC降解劑的臨床成功為控制細(xì)胞過程的新方法鋪平了道路。理性設(shè)計分子膠的挑戰(zhàn)雖大，但通過結(jié)構(gòu)導(dǎo)向藥物設(shè)計和共價配體修飾策略，前景樂觀。擴展靶向蛋白降解至溶酶體通路，使得細(xì)胞表面和胞外蛋白得以被清除。未來，誘導(dǎo)鄰近藥物有望開啟針對既往難治靶點的下一代療法新時代。

參考資料：Induced proximity-based therapeutic modalities. Nat Rev Drug Discov. 2026 Mar;25(3):175-203.

       原文標(biāo)題 : 誘導(dǎo)鄰近治療模式：從分子膠到雙功能分子